S100a8/a9 虚血再灌流障害を促進する
タイトル：S100a8/a9 Signaling Causes Mitochondrial Dysfunction and Cardiomyocytes Death in Response Ischemic/Reperfusion Injury
雑誌号：Circulation
インパクトファクター：23.054（2018年）
発表時間：2019年6月21日
サービス名：S100a9ノックアウトマウス
研究思路：
Step 1 転写グループ分析
研究者は時系列転写グループを用いてMI/Rの異なる段階のマウス心臓の動態病理変化を分析し、動態転写グループはS100a8/a9がMI/R損傷の重要な分子であることを分析し、確定した。
図1.異なるMI/R段階のマウス心臓を動態転写群解析し,S100A8/A9が早期メディエターであることを確認した
Step 2 機能欠損/実験実施する
研究者は機能欠損/獲得方法を用いてS100a8/a9がMI/R損傷における作用を調べた。早期再灌流段階において、S100a8/a9は最も顕著な上昇遺伝子として同定された。S100a9遺伝子のノックアウトは心筋細胞の死亡を明らかに低下させ、心機能を改善し、S100a9の過剰発現はMI/R損傷を悪化させる。早期再灌流の段階ではS100a8/a9遺伝子発現の上昇が最も顕著であり,S100a9遺伝子のノックアウトは心筋細胞死を有意に低下させ,心機能を改善した。これらの結果から,S100a8/a9はI/R誘導心筋死亡,不良心再構築,心不全の後遺症に重要であることが示唆された。
図2. S100a8/a9はMI/R期間の心筋細胞死と心不全を促進する
Step 3 転写グループと機能実験
S100a8/a9の作用機序をさらに検討するために,転写群と機能実験を行った。その結果,S100a8/a9により心筋細胞のミトコンドリア呼吸機能障害が惹起された。S100a8/a9はTLR4/ERKを介するPGC−1/NRF1シグナル抑制によりNDUFs遺伝子の発現を低下させ,さらにミトコンドリア複合体Iの発現を抑制した。S100a9中和抗体はMI/R損傷を有意に軽減し,心機能を改善した。
図3. S100a9を遮断しMI/R損傷を抑制する
Step 4 臨床研究の検証
S100a8/a9上昇とMI/R損傷の臨床相関性を検討するため、研究者はAMI患者PCI術後の血清S100a8/a9レベルの動態変化及び主要心血管イベント(MACS)に対する予測価値を評価した。AMI患者PCI術後一日目に血清S100a8/a9レベルが顕著に上昇し、S100a8/a9レベルの上昇は主要な心血管イベントの発生率と関係があることを示した。
結論:
要するに、本研究はS100a8/a9が1種の新しい細胞内機序を通じて直接にI/R後CM死亡を促進し、この機序はミトコンドリア複合体I機能障害に関連することを初めて証明した。臨床研究により、PCI後S100a8/a9レベルの上昇はAMI患者の予後不良と関係がある。MI/R損傷に新しい治療標的と有用な予後生物マーカーを提供した。
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