過去50年余りの間、患者からの腫瘍を胸腺がないヘアレスマウス及びSCID免疫不全マウスに移植する研究方法は、既に人の癌の治療効果を評価するのに非常に価値のある仕事になった。残念なことに、胸腺がないヘアレスマウスはまだマウスの先天的免疫システムとB細胞、特に腫瘍の成長と移転を抑制できるNK細胞を保留している。NK細胞が欠失している免疫不全IL2rgマウスを含む免疫不全マウスの作製は、腫瘍細胞系、上皮性固形腫瘍及び血液系腫瘍などを含む各種のヒト腫瘍の移植に役立つ。

腫瘍患者由来異種移植片（PDX）を免疫不全IL2rgマウスに移植することにより、上皮内癌の異質性と基質効果を維持することができる。PDXマウスには人の腫瘍浸潤免疫細胞があるため、このモデルは腫瘍のミクロ環境における非自発的異質現象を再現することができる。このため、免疫不全IL2rgマウスは、腫瘍と免疫システムの相互作用を研究する機会を提供する。研究者たちはヒト腫瘍細胞と免疫システムを免疫不全マウスに移植することにより、腫瘍と免疫システムとの相互作用、腫瘍免疫逃避のメカニズム、免疫調節潜在療法のメカニズムを探索することができる。もちろん、継代すると、元のPDX腫瘍基質は迅速に失い、マウス基質細胞で置き換える。

腫瘍細胞系のヒト化マウスモデルに得られた腫瘍と免疫系の相互作用に関する結果に基づいて、腫瘍の異質性などの要素がないため、ある程度の応用制限がある。PDX腫瘍モデルのようなさらに改善された腫瘍モデルは、同所移植されたPDX腫瘍モデルが腫瘍組織の異質性とより完全な腫瘍微環境を結合する目的を実現できるので、この点の不足を解決するのに役立つ。

しかし、十分な量の自体同源のHSCsを取得して大量の研究を実施するのは、PDX研究にヒト化マウスを構築するための潜在的不利要因となる。最近、臍帯血またはG-CSFによりtat-MYCとtat-Bcl2融合タンパク質のPBLを刺激して転座して、増殖したHSCsを分離する方法は、体外でHSCsを増殖することができる。体外でHSCsを増殖したNSGマウスのXactMiceのように、頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）患者からのPDXサンプルを移植し、腫瘍はこの種のマウスに人CD45陽性CD151陽性細胞と増殖したリンパ血管密度がある。これはマウスの腫瘍ミクロ環境でヒト免疫細胞と基質細胞が再生されたことを示している。

ヒト化マウスのT細胞編集を応用する研究も現実になった。免疫系に作用して抗腫瘍免疫を改善するメカニズムは、TCRやキメラ抗原受容体（CAR）遺伝子を導入してT細胞を改造する方法で、T細胞の特異性を再向上させるT細胞療法である。CAR療法は特異抗原T細胞受容体の構築に基づいて、この抗原はMHCに依存しないため、TCRが選択された任意の標的に導かれる。一方、T細胞再定位療法は臨床に使われているが、ヒト化マウスモデルはTCR/CARが調整する薬効や安全、がん治療範囲の拡大などの評価方法を最適化するのに用いられる。

腫瘍特異性TCRを遺伝子組み換え（Tg）によりT細胞を導入する最適化機制は、既にヒト化マウスモデルを使用して研究された。Tg TCR療法の安全性について、Tg TCRと内因性TCRの間で誤った接合が発生し、オフターゲット特異性を引き起こし、細胞毒性を増加させる可能性がある。ある研究者がZFN法を用いて内因性TCRaとTCRb遺伝子を破壊した後、移植ソースのWT-1陽性白血病のHu-PBL-SCIDモデルにおいて、編集したTg T細胞はWT-1腫瘍の特異性TCRsのみを発現することを発見された。

ヒト化マウスを使用して免疫調節抗体の薬物動力学と抗腫瘍の特性を分析することができる。例えば、最近の研究では、ヒトの直腸HT-29がん細胞や人PBMCsを移植されたRag2 IL2rgマウスや患者の胃癌組織を移植されたPBMCsマウスを通じて、抗PD-1モノクローナル抗体の連合作用を使用して腫瘍の成長を著しく低下させる効果があることがわかった。

関連記事：

ヒト化マウスモデルの人類疾患研究における応用

ヒト化マウスを作製するのは何故？

なぜサイヤジェン株式会社の薬物選別評価マウスモデルを選択しますか?

1. 疾患モデルを精選し導入して、または自主研究することにより、多くの研究分野をカバーします：サイヤジェン株式会社は欧米科学研究業界の第一選択のサプライアーと緊密協力し、導入と自主研究を通じて疾患モデルマウス製品ラインを設立し、がん、免疫、内分泌、心血管、神経、伝染病などの方向の薬物開発と選別に奉仕します。
2. モデルの知的財産権は明確で保障されます：サイヤジェン株式会社が提供する心血管疾患、免疫学、腫瘍学、神経生物学など多くの疾患動物モデルは完全で自主的な知的財産権を持っています。明確で独立的な知的財産権は新薬開発プロジェクトにとって、成功申請に不可欠な保障です。
3. モデル遺伝の背景は明確です：販売するモデルは遺伝的背景が明確で、ソースが溯られます。研究成果の再現性を確保できます。
4. モデルは業界指導者及び文献で共同検証しました：サイヤジェン株式会社のサービス及び製品は何回もCell、Nature、Science、PNAS等の定期刊に引用されました。
5. 専門的な技術サポート：サイヤジェン株式会社の専門的なプロジェクト管理チームはお好みやプロジェクトのニーズに応じて、速度、品質と価格のバランスを調整し、心を込めて実験方案を設計します。同時にタイムリーなプロジェクト報告とアフターサービスを提供致します。 

サイヤジェン株式会社について

サイヤジェン株式会社は15年間の発展を経て、すでに全世界の数万人の科学研究者にサービスを提供しており、製品と技術はすでに直接にCNS (Cell、Nature、Science)の定期刊を含む4,300余りの学術論文に応用されています。弊社の「ノックアウトマウスライブラリ」は低価格だけでなく、「遺伝子ID」を検索すれば、ワンクリックで注文まで操作できます。 ノックアウトマウス、ノックインマウス、コンディショナルノックアウトマウス、CRISPR Cas9 ノックアウトマウスのカスタマイズサービスを提供する以外、サイヤジェン株式会社は専門的な手術疾患モデルチームがあり、多種の複雑な小動物手術疾患モデルを提供できます。国際レベルで無菌マウス技術プラットフォームは無菌マウス、無菌動物カスタマイズサービス、微生物移植サービスなどの無菌動物モデルに基づいた各種製品とサービスを提供でき、サイヤジェン株式会社の成熟で安定なトランスジェニックマウスプラットフォームと結合し、遺伝子とフローラの相互作用機序を研究することもできます。