遺伝子は多くの人類疾患の内因性要素であり、病気に関する遺伝子研究は生命医学研究分野の主流である。病気に関する遺伝子及びこれらの遺伝子の概況をどのように迅速に把握するか？大量の文章を読み情報を収集し、スクリーニングするのは時間と精力が必要である。そのため、サイヤジェン株式会社の新たなコラム「Gene of the Week」が毎週オンラインで情報を紹介することになりました。研究者様が毎週遺伝子を1つ把握させるために、毎週遺伝子を1つご紹介します。少しでもお役に立てたのであれば幸いです。

本日ご紹介するのは肺癌研究人気標的METです。

1. MET遺伝子の概要

METはc-metとも呼ばれ、21個のエクソンを含み、ヒトの7番染色体の長腕（７q）に位置する癌原遺伝子です。Metは肝細胞増殖因子（HGF）のチロシンキナーゼ受容体であり、主に細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内ドメインの3つのドメインが含まれています。 HGFとc-METの結合は、METを活性化し、PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT、Wnt/β-カテニンなどの多くの下流シグナル伝達経路を活性化します。そうすることにより、細胞増殖、細胞移動、血管への侵入、そして血管新生に促進します。その他、組織の正常な発達と腫瘍増殖でも重要な役割を演じます。c-MET経路が正常な場合、組織の分化と修復を促進します。一方、METに問題が出る場合は腫瘍細胞の増殖と転移を促進するようになってしまいます。

図1.HGFシグナル伝達/経路。活性化されたHGFとMet受容体との結合は、Metチロシンキナーゼの活性化とMetのチロシン残基の自己リン酸化を誘導することが可能です。 HGFによるc-Metの活性化は、腫瘍の成長、転移、血管新生を媒介するさまざまな細胞シグナルを引き起こす可能性があります。 HGFとc-Metの結合は、チロシンキナーゼのC末端クラスターのチロシン残基のリン酸化を誘導し、細胞分裂などさまざまな細胞の生物活性をもたらします。HGF/Metシグナル伝達は、PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT、Wnt /β-カテニンなどの複数のシグナル伝達経路を活性化します。

2. MET遺伝子と腫瘍

腫瘍学におけるMET経路の失調は、いくつかの形で現れます：蛋白質の遺伝子変異、増幅、再配列、または過剰発現。非小細胞肺癌（NSCLC）を除いて、乳癌、結腸癌、腎癌、および胃癌はすべてMETを過剰発現します。 MET増幅は結腸癌、食道癌、胃癌で発見されます。 HGF/c-Metシグナル伝達経路を遮断ブロックすると、腫瘍の発生、発展、転移を効果的に抑えることができます。

3. 非小細胞肺癌におけるMet標的の3つの治療法

非小細胞肺がん（NSCLC）は世界中のがんに関連する死亡の主な原因であり、予後は不良です。NSCLCの分野におけるMET経路の異常型、検出と治療などの研究の進展は飛躍的に進んでいますが、c-Met標的に対して分子標的薬は世界で非常に少なく、中国国内では対応する分子標的薬の上場はまだ承認されていません。しかし、MET遺伝子の変異は原発性肺がんの発生につながるだけでなく、それと同時に、抗肺がん薬に対する耐性が出る主な原因でもあります。肺癌を誘発する可能がある無視できない遺伝子です。抗MET療法は、選択的TKI、非選択的（マルチターゲットとも呼ばれる）TKI、およびMETまたはそのリガンドHGFに対する抗体に分けられます。TKIは、その結合メカニズムと構造に応じて、3つのタイプに分類されています。TKIタイプIとタイプIIは同じATP競合的MET阻害剤ではありますが、選択性、構造、結合部位が異なります。これらの2つのタイプには、クリゾチニブ、カプマチニブおよびsavolitinib（タイプI）またはカバチニブ、クレスチニブ、グリチニブ（タイプII）など、現在使用中または開発中のほとんどのTKIが含まれています。チバンチニブは、その活性がMETの阻害に部分的にのみ関連しているため（他のメカニズムを含む非ATP競合結合という特性がある）、例外です。タイプIIIのTKIは、ATP結合部位とは異なるアロステリック部位に結合します。現在、腫瘍学のために開発されたタイプIII阻害剤はありません。

METは、現在の癌分野で注目を集めている研究対象として、人気標的の1つになっています。MET阻害剤の承認は、医療研究開発労働者とNSCLC患者にとって、画期的な意義があります。Teotinibは現在、日本と米国でご利用いただけます。 弊社はMET阻害剤がより多くの患者に福音をできるだけ早くもたらし、より多くの癌患者が精密な標的療法の恩恵を受けられますようと願っております。

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参考文献：

1. Yap TA, et al. (2010) Targeting the hgf/c-met axis: State of play. Mol Cancer Ther 9(5), 1077-1079.

2. Bylicki O, Paleiron N, Assié JB, Chouaïd C. Targeting the MET-Signaling Pathway in Non-Small–Cell Lung Cancer: Evidence to Date. Onco Targets Ther. 2020;13:5691-5706.

3. Organ SL, Tsao M-S. An overview of the c-MET signaling pathway. Therapeutic Advances in Medical Oncology. November 2011:S7-S19.